ПИФОС

Современные АРВ препараты могут подавлять размножение ВИЧ и препятствовать прогрессированию болезни. В настоящее время в арсенале специалистов уже есть десятки препаратов, существенно подавляющих способность ВИЧ к размножению, а в последние годы ведутся разработки препаратов, препятствующих проникновению вируса внутрь человеческой клетки.

Как же велась разработка АРВ препаратов?

1986: первый антиретровирусный препарат

В сентябре 1986 года был отмечен существенный прогресс в разработке лекарственных препаратов для лечения СПИДа, когда первые результаты клинических тестов показали, что препарат под названием азидотимидин или зидовудин замедлил агрессивное воздействие ВИЧ на иммунитет.

Зидовудин был синтезирован в 1964 году как возможный кандидат для лечения рака, но не продемонстрировал эффективности и на долгие годы занял свое место на полке неперспективных препаратов.

По дизайну исследования эффективности зидовудина при СПИДе пациенты были разделены на две группы: одна получала зидовудин, а вторая - плацебо или «пустышку». К концу шестого месяца исследования только один пациент из группы, получавшей зидовудин, погиб, в то время как в группе плацебо погибло 19 человек. Клиническое исследование было приостановлено ранее намеченного срока, так как исследователи посчитали неэтичным лишать пациентов в группе плацебо шанса продлить жизнь.

"Сообщение вызвало шквал восторга и сомнений. Горячие линии СПИД и приемные специалистов были переполнены звонками, общественные лидеры предостерегали от чрезмерного оптимизма, а специалисты обсуждали этические и медицинские аспекты, возникшие вследствие раннего прекращения исследования эффективности зидовудина...", - из публикации журнала Time.

1987: первый официальный препарат для лечения СПИДа

В марте Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration - FDA) одобрило зидовудин в качестве первого препарата для лечения СПИДа.

1989: первые схемы лечения ВИЧ-инфекции

В августе были опубликованы результаты первого исследования в области лечения ВИЧ-инфекции, известного как ACTG 019. Результаты исследования показали, что зидовудин может замедлить прогрессирование ВИЧ-инфекции в стадию СПИДа и продлить бессимптомное течение болезни. Результаты были оценены как впечатляющие, и 17 августа была проведена пресс-конференция, на которой секретарь Департамента здравоохранения США сказал: «Сегодня мы празднуем поворотный момент в борьбе со СПИДом и переводим это фатальное заболевание в контролируемую хроническую болезнь».

В октябре второй препарат для лечения СПИДа был представлен для практического здравоохранения, диданозин, хотя только предварительные тесты были завершены. "Стало ясно, что диданозин был не просто очередным лекарством, это был вопрос жизни и смерти..., - так сообщали об этом событии.

1991: второй антиретровирусный препарат

FDA одобрила к применению диданозин. В середине года третий антиретровирусный препарат зальцитабин был одобрен FDA для применения у пациентов с непереносимостью зидовудина.

1992

FDA одобрила применение зальцитабина в комбинации с зидовудином для взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией в далеко зашедшей стадии, у которых сохранялись признаки прогрессирующего разрушения иммунной системы. Это было первым успешным опытом использования комбинированной терапии ВИЧ-инфекции/СПИДа.

«Этот новый препарат не излечивает, - сказал James Mason, исполнительный секретарь по здравоохранению и глава национальной службы здоровья США, - но он представляет собой важное дополнение для уже существующих препаратов, включая зидовудин и диданозин, необходимых для лечения СПИДа».

1993

В январе впервые были зарегистрированы больные СПИДом с вирусом, устойчивым к зидовудину, несмотря на то, что они никогда не принимали данный препарат.

Специалисты предположили, что некоторые пациенты, возможно, получили вирус от больных, получавших лечение зидовудином и ставших источником передачи резистентного устойчивого к лечению) вируса.

Исследователи заявили об экстренной необходимости разработки новых лекарственных препаратов для борьбы со СПИДом.

Препарат ламивудин был одобрен FDA в США и Федеральным агентством здравоохранения Канады в качестве альтернативы у больных СПИДом, не ответивших на лечение другими препаратами или не подходящих для клинических исследований.

1994: от монотерапии к двойной комбинации

Исследование ACTG 076 показало, что зидовудин снижает на две трети риск передачи ВИЧ от матери к ребенку. Некоторые специалисты полагали, что исследование ACTG 076 было «наиболее впечатляющий и важный результат среди всех известных на сегодняшний день исследований в области синдрома приобретенного иммунодефицита».

Доктор Harold Jaffe из США отметил: «Это первый показатель того, что передача ВИЧ от матери к плоду может быть как минимум уменьшена, если даже не полностью предотвращена. Это придает большой импульс к более активному выявлению ВИЧ+ женщин во время беременности и информировать их о пользе применения зидовудина ими самими и их детьми», - из публикаци в “The New York Times”.

Cтавудин был одобрен FDA к применению.

1995: второй класс препаратов - ингибиторы протеазы (ИП)

В сентябре 1995 года два клинических исследования, Delta и ACTG 175, продемонстрировали, что комбинация зидовудина с диданозином или зальциатбином, была более эффективна, чем монотерапия зидовудином в замедлении прогрессирования болезни и продления жизни пациентов со СПИДом.

Ламивудин был одобрен FDA в комбинации с зидовудином.

FDA одобрила первый препарат из нового мощного класса антиретровирусных средств – ингибиторов протеазы. Этим препаратом стал саквинавир. Препарат был одобрен в рекордно короткие сроки и это событие было названо «одной из самых обнадеживающих новостей за последние годы для людей, живущих с ВИЧ/СПИДом».

1996: «ударь мощно, ударь рано» - от двойной комбинации к тройной терапии

В июне FDA одобрила применение препарата невирапин, первый из нового класса препаратов, относящихся к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ).

Другим достижением этого времени было появление методики, позволяющей измерять вирусную нагрузку – тест, дающий возможность прогнозировать прогрессирование заболевания.

Два новых ИП одобрены к применению в США: ритонавир и индинавир.

1996 год был полон надежд и оптимизма в плане лечения ВИЧ-инфекции. Состояние очень многих ВИЧ+ пациентов значительно улучшилось после того, как они начали принимать комбинированную терапию. Для некоторых больных, особенно для тех, чье состояние было тяжелым и требовало пребывания в стационаре, внедрение комбинированной терапии, позволившее им вернуться к нормальной жизни, привело к феномену, получившему название «синдром Лазаря».

К началу 11-й международной конференции по СПИДу в Ванкувере в июле «воздух был наэлектризован восторгом и ожиданием новых открытий в области комбинированной терапии, которые могли быть представлены на конференции». Некоторые исследователи даже декларировали, что «агрессивное лечение с использованием нескольких препаратов может перевести смертельно опасный СПИД в хроническое управляемое заболевание наподобие диабета».

Один специалист предположил, что начав комбинированную терапию в первые недели после инфицирования ВИЧ, можно в последующие 2 – 3 года добиться полной элиминации (уничтожения) вируса.

Но также говорилось о некоторых ограничениях использования препаратов, таких как тяжелые побочные эффекты и трудности в приеме большого количества таблеток. Dr. Eric Sawyer: «Если вы думаете, что излечение найдено, подумайте еще раз. Излечение не найдено. Мы еще очень далеки от решения задачи излечения, даже для богатых, кто может себе позволить оплатить дорогостоящие препараты».

1997: от острой инфекции к хроническому заболеванию

В начале 1997 года было отмечено, что впервые с момента начала эпидемии в США в 1981 году, количество смертей, обусловленных этим заболеванием, резко сократилось. Это было прекрасным известием, но оставалось и много нерешенных вопросов.

Dr John Ward: «Cнижение смертности подразумевает увеличение количества людей, живущих с ВИЧ/СПИДом. Мы не хотим показаться нудными, но мы все еще нуждаемся в программах, которые гарантируют доступ к лечению и медицинскую помощь инфицированным людям».

В Нью-Йорке снижение смертности от СПИДа было еще более значимым с уменьшением количества умерших на 50% по сравнению с предыдущим годом. Количество детей, получивших ВИЧ при рождении, также резко сократилось.

К весне стало ясно, что хотя антиретровирусная терапия (АРТ) принесла много пользы людям, живущим с ВИЧ/СПИДом, применение антиретровирусных препаратов привело также к развитию неприятных, а в ряде случаев, серьезных побочных эффектов. Не была решена и проблема резистентности, даже на фоне приема трех препаратов. Наибольшей проблемой оставалась приверженность ВИЧ-инфицированных пациентов к лечению, когда необходимо было принимать большое количество таблеток каждый день в течение длительного периода времени.

Были опубликованы несколько руководств по АРТ и некоторые специалисты, в частности в Великобритании, не согласились с агрессивным подходом, рекомендуемым в американских руководствах. У некоторых врачей были сомнения в отношении правильности начала терапии у пациентов, не имевших симптомов. Американский подход к терапии стали называть стратегией «ударь рано, ударь мощно».

В этом же году в США был одобрен первый комбинированный препарат, содержащий фиксированные дозы двух АРВ агентов, что позволило несколько упростить комбинированную терапию и несколько уменьшить проблему приверженности.

1998: трудности длительной терапии: важность приверженности и безопасности

В некоторых странах ВИЧ+ люди смогли вернуться к работе в результате улучшения их здоровья после начала приема комбинированной терапии. Однако у некоторых пациентов развились серьезные побочные эффекты на фоне приема АРВ препаратов. Такие побочные эффекты, как липодистрофия (перераспределение подкожной жировой клетчатки с конечностей на область живота и шеи, нарушение липидного обмена), заронили сомнения в безопасности длительного применения комбинированной терапии. Причины, по которым у некоторых больных развивалась липодистрофия, были неизвестны. Ряд специалистов связывали развитие липодистрофии с определенными режимами лечения ВИЧ-инфекции, включавшими применение ИП.

Компания-производитель снизила цену на зидовудин на 75% в развивающихся странах после того, как в Таиланде была подтверждена его эффективность и безопасность в профилактике передачи ВИЧ от матери плоду.

Исследование обнаружило, что родоразрешение с помощью кесарева сечения в комбинации с зидовудином снижает риск передачи ВИЧ ребенку до 1%. Исследование также продемонстрировало, что у женщин, принимавших зидовудин, но рожавших естественным путем, риск заражения ребенка составлял 6,6%.

В июле в Женеве прошла 12-я международная конференция, посвященная СПИДу. Особенностью данной конференции было то, что на ней обсуждались не только достижения в области лечения ВИЧ-инфекции, но также и нерешенные проблемы, вызывавшие некоторый пессимизм в отношении будущего АРВ терапии.

Настроение на данной конференции резко контрастировало с эйфорией, царившей на конференции в Ванкувере, проводившейся двумя годами ранее.

«Серия докладов о новых проблемах, связанных с применением АРВ препаратов, и неудачи в разработке вакцин оставили многих участников конференции с мыслями о том, что главной надеждой в борьбе с эпидемией остается стратегия, которую они имели до появления лечения – профилактика».

В то же время FDA одобрила несколько новых препаратов, включая абакавир и ифавиренц, второй препарат из группы ННИОТ.

1999: как продолжать АРВ терапию длительное время, как контролировать развитие резистентности?

Начались клинические исследования препарата T-20, относящегося к новому классу препаратов ингибиторов фузии.

Ампренавир, еще один ингибитор протеазы, получил одобрение в США.

2000: Как упростить лечение? Какова новая парадигма лечения?

Предварительные результаты исследований, представленные на 7-й конференции по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям, продемонстрировали, что в некоторых случаях временная приостановка терапии позволяет продолжать контролировать ВИЧ и есть вероятность, что вирус не разовьет устойчивость к препаратам. Далее такой подход стали называть структурированное прерывание терапии или отдых от лекарств.

Одобрен первый комбинированный препарат, содержащий в себе три АРВ агента, позволивший еще более упростить схему лечения.

Пять фармацевтических компаний предложили резкое снижение цены на АРВ препараты для Африки и других развивающихся стран через партнерство с агентствами ООН. Данный проект получил название Инициатива расширенного доступа (Accelerating Access Initiative - AAI).

2001

Тенофовир был одобрен в США

2003

Получил одобрение препарат принципиального нового класса, ингибиторов фузии (слияния), энфувиртид (T-20). В этом же году в практическое здравоохранение были представлены комбинированный ИП и еще один ИП – атазанавир.

2004

В США и некоторых странах Западной Европы зарегистрированы комбинированные препараты с фиксированной комбинаций эмтрицитабина + тенофовира и ламивудина + абакавира, ставшие альтернативой комбинированному препарату, состоящему из ламивудина + зидовудина, в качестве основы высокоактивной АРВ терапии (ВААРТ). Зарегистрирован еще один ИП фосампренавир (усовершенствованная формула ампренавира).

2006

В США зарегистрирован дарунавир - еще один препарат из класса ИП.

2007

FDA одобрила два АРВ препарата, относящихся к новым классам: ралтегравир - ингибитор интегразы, и маравирок - ингибитор CСR5 рецепторов. Эти препараты предназначены в основном для применения у пациентов с резистентностью, то есть с устойчивостью вируса, к другим препаратам.

Какие же наиболее существенные вопросы терапии ВИЧ-инфекции остаются нерешенными на сегодняшний день?

К сожалению, не разработаны препараты, полностью блокирующие размножение вируса или его внедрение в клетки организма человека.

У существующих схем АРТ остаются такие проблемы, как:

Приверженность к лечению (большое количество таблеток, частота приема препаратов, необходимость соблюдения определенной диеты и режима, развитие побочных эффектов);

Резистентность (в 2004 году в США впервые обнаружен штамм ВИЧ, резистентный практически ко всем известным АРВ препаратам).

Направления в решении существующих проблем:

* Уменьшение количества таблеток путем использования комбинированных препаратов;
* Снижение частоты приема таблеток (многие препараты сегодня рекомендуется назначать 1 раз в сутки, ведутся исследования по остальным препаратам);
* Уменьшение частоты побочных эффектов через подбор для комбинации препаратов, не усиливающих токсическое действие друг друга;
* Разработка новых препаратов, обладающих меньшим количеством побочных эффектов и не усиливающих токсическое действие других лекарств, а также не изменяющих своих характеристик на фоне приема пищи;
* Разработка новых классов лекарств, не позволяющих вирусу проникать внутрь клетки, как, например, антагонисты CCR5 рецепторов, ингибиторы фузии и др.

В настоящее время охват АРВ-терапией в РФ составляет менее 10% от расчетного числа нуждающихся пациентов, что связано со следующими проблеммами: неполная диспансеризация населения, слабое взаимодействие разных медицинских и социальных служб в процессе лечения (СПИД-центры, противотуберкулезные и наркологические диспансеры, исправительные учреждения, социальные службы, общественные организации), недостаток АРВ препаратов, недостаток обучения кадров (медицинских и немедицинских), отсутствие унифицированной системы определения потребности в лекарственных препаратах, четкой системы закупок, слабое вовлечение общественных организаций и сообщества людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ). Эксперты также отмечают, что охват лечением сопутствующих заболеваний у ЛЖВ (туберкулеза, хронических вирусных гепатитов, инфекций, передающихся половым путем) в нашей стране пока недостаточный. Та же ситуация сложилась с охватом лечением наркотической зависимости, который по мнению экспертов, не превышает 10%.

С 2006 года в РФ осуществляется практическая реализация приоритетного Национального проекта в сфере здравоохранения (Нацпроект “Здоровье"), составной частью которого является иммунопрофилактика инфекционных болезней, профилактика и лечение ВИЧ/СПИДа, вирусных гепатитов В и С.